Гемолитическая анемия: Этиология, патогенез, клиника (симптомы), диагностика, лечение, профилактика
31.05.2018 5230 0 Adm

Гемолитическая анемия: Этиология, патогенез, клиника (симптомы), диагностика, лечение, профилактика

Гемолитическая анемия: Этиология, патогенез, клиника (симптомы), диагностика, лечение, профилактика
Гемолитические анемии
Гемолитические анемии - группа заболеваний, имеющих общую особен­ность патогенеза: уменьшение количества эритроцитов и концентрации гемог­лобина в крови вследствие укорочения жизни эритроцитов. При этом способ­ность костного мозга реагировать на анемические стимулы не изменена.
Классификация: врожденные, обусловленные нарушением белковой структуры мембраны эритроцитов, активности их ферментов, структуры или синтеза глобина, с недостатком витаминов; приобретенные, связанные с воздействием антител (иммунные), механическим и химическим повреждением эритроцитов, разрушением эритроцитов паразитами.
 
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ МИКРОСФЕРОЦИТОЗ
 
НМС (болезнь Минковского - Шоффара) - заболевание, связанное с генетически детерминированным дефектом белков мембраны эритроцитов, вследствие чего нарушается проницаемость мембраны и внутрь эритроцита поступает избыточное количество натрия. Это приводит к накоплению в эритроцитах воды, их набуханию, изменению формы (с двояковогнутой на сферическую) и нарушению способности изменять форму при прохождении через сосуды микроциркуляторного русла. В сосудах селезенки вследствие этого происходит от­щепление части поверхности эритроцитов, укорачивается продолжительность их жизни и усиливается разрушение макрофагами.
Эпидемиология. Частота встречаемости заболевания составляет 20 случа­ев на 1 млн населения.
Этиология. Причина заболевания - дефект белка мембраны эритроцита - спектрина. НМС наследуется по аутосомно-доминантному типу. В большин­стве случаев у одного из родителей больного удается обнаружить признаки микросфероцитоза.
Патогенез. Изменения в структуре белка спектрина ведут к повышенной проницаемости мембраны эритроцита и пассивному проникновению через нее ионов натрия. Избыток натрия внутри клетки приводит к повышенному накоп­лению в ней воды, набуханию эритроцитов и изменению их формы с двояко­вогнутой на сферическую, что приводит к повышенной секвестрации эритро цитов в селезенке и укорочению их жизни (внутриклеточный механизм разру­шения эритроцитов).
Клиническая картина. У больных детей имеются многочисленные стиг­мы дисэмбриогенеза (башенный череп, готическое небо, изменение располо­жения зубов, микроофтальмия, измененные мизинцы).
Часты желтуха и увеличенная селезенка. Повышена литогенность желчи - высок риск образования билирубиновых камней.
Диагностика. Первичное представление возможно только на основании детального анализа клинической картины заболевания. Подозрение на гемолитическую природу заболевания возникает при анализе гемограммы. В перифе­рической крови выявляется умеренная анемия. Цветовой показатель близок к единице. Характерно уменьшение СКО (микросфероцитоз). Содержание ретикулоцитов увеличено. Проявления ретикулоцитоза прямо коррелируют со степенью выраженности анемии. Другие показатели гемограммы не изменены.
Патоморфология костного мозга. Картина не отличается от тако­вой у здоровых лиц. При усилении разрушения эритроцитов может наблюдать­ся компенсаторная гиперплазия клеток эритроидного ряда.
Дифференциальная диагностика. Дифференцировать НМС приходится в первую очередь от заболеваний, сопровождающихся желтухой, и иммунных гемолитических анемий с внутриклеточным механизмом разрушения эритроцитов.
Лечение. Основной метод лечения НМС - спленэктомия. Показанием к ней является постоянная или возникающая в виде кризов анемия. После спленэктомии практически у всех больных нормализуются содержание гемоглоби­на и самочувствие. Вопрос о необходимости холецистэктомии решают, исходя из клинической ситуации.
Прогноз у больных с НМС благоприятный.
Профилактика НМС может заключаться в медико-генетическом консуль­тировании семей с отягощенным анамнезом. Однако, поскольку заболевание является достаточно доброкачественным, серьезных оснований для ограниче­ния рождения детей не бывает.
 
ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ ДЕФИЦИТОМ ФЕРМЕНТА ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ(Г-6-ФДГ)
 
Дефицит Г-6-ФДГ - рецессивно наследуемое заболевание, сцепленное с полом и характеризующееся развитием гемолиза после приема лекарств или употребления в пищу конских бобов. Болеют в основном мужчины.
Этиология. У больных имеет место дефицит Г-6-ФДГ в эритроцитах, что приводит к нарушению процессов восстановления глутатиона при воздействии веществ, обладающих высокой окислительной способностью.
Патогенез. Дефицит Г-6-ФДГ наследуется по рецессивному типу. При низкой активности фермента в эритроцитах нарушаются процессы воcстановления никотинамиддинуклеотидфосфата (НАДФ) и превращения окисленного глютатиона в восстановленный. Последний предохраняет эритроцит от действия гемолитических агентов-окислителей. Гемолиз при их воздействии развивает­ся внутри сосудов по типу криза.
Клиническая картина. Провоцирующими гемолитический криз вещества­ми могут быть противомалярийные препараты, сульфамиды, анальгетики, нитрофураны, растительные продукты (бобы, стручковые). Гемолиз наступает че­рез 2-3 дня после приема препарата. У больного повышается температура, по­являются резкая слабость, боли в животе, неоднократная рвота. Нередко развивается коллапс. Выделяется моча темного или даже черного цвета как проявление внутрисосудистого гемолиза и определения в моче гемосидерина. Иногда из-за закупорки почечных канальцев продуктами гемолиза развивается острая почечная недостаточность. Появляется желтуха, определяются гепатоспленомегалия.
Диагностика основана на определении активности Г-6-ФДГ. Сразу после гемолитического криза результат может оказаться завышенным, так как разрушаются в первую очередь эритроциты с наименьшим содержанием фермента.
При исследовании крови - нормохромная выраженная анемия, ретикулоцитоз, в мазке много нормоцитов и телец Гейнца (денатурированный гемогло­бин). Повышается содержание свободного билирубина в крови. Осмотическая стойкость эритроцитов в норме или повышена. Решающий метод диагностики - выявление снижения в эритроцитах Г-6-ФДГ.
Лечение заключается в устранении факторов, провоцирующих гемолиз. При развитии гемолитических кризов - переливание свежецитратной крови, в/в введение жидкостей. В ряде случаев приходится прибегать к спленэктомии.
 
ИММУННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
 
ИГА - заболевания, связанные с укорочением жизни эритроцитов вследствие воздействия АТ, при сохранении способности костного мозга реагировать на анемические стимулы. Основным симптомом данных заболеваний является бы­строе снижение количества эритроцитов и содержания гемоглобина в крови.
Группы ИГА:
- аллоиммунные (или изоиммунные) - анемии, связанные с воздействием экзогенных АТ к антигенам эритроцитов больного;
- трансиммунные - ИГА, связанные с воздействием АТ, проникающих через плаценту и направленных против антигенов эритроцитов ребенка;
- гетероиммунные (гаптеновые) - ИГА, развивающиеся в результате фиксации на поверхности эритроцита нового экзогенного антигена - гаптена;
  - аутоиммунные - ИГА, возникающие в результате изменения функции иммунной системы организма.
Частота встречаемости ИГА составляет около 100 случаев на 1 млн населе­ния. Наиболее значимой является аутоиммунная гемолитическая анемия.
 
АУТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ
 
АИГА - гемолитическая анемия, возникающая в результате изменения функции иммунной системы организма, вследствие чего против собственных неизмененных антигенов эритроцитов вырабатываются АТ.
Этиология. Причины развития АИГА, как и многих других аутоиммунных заболеваний, не ясны. Обсуждается воздействие некоторого триггерного аген­та (возможно, вируса или микроорганизма), вследствие которого происходит срыв иммунологической толерантности к собственному антигену.
Патогенез. Характер патогенетических механизмов при АИГА зависит, главным образом, от характера АТ, вырабатывающихся против антигенов эритроцитов.
 
Классификация АТ:
по механизму образования (естественные, иммунные);
по специфичности (аллогенные, аутоиммунные);
по механизму действия (агг­лютинины, цитолизины, преципитины);
по температурному оптимуму активно­сти (тепловые, холодовые);
по серологической характеристике (полные, непол­ные).
Нагруженные антителами эритроциты разрушаются в селезенке, печени и костном мозге. АТ класса гемолизинов при фиксации на поверхности эритро­цита вызывают гибель клетки внутри сосуда. Проявления заболевания будут в первую очередь определяться механизмом разрушения эритроцитов - внут­риклеточным или внутрисосудистым.
Клиническая картина. Наиболее частым вариантом является АИГА, обусловленная неполными тепловыми агглютининами (анемия свнутриклеточной гибелью эритроцитов). Жалобы вызваны развитием гипоксии тканей (рез­кая слабость, сонливость, обмороки, одышка, сердцебиение). Часто отмечает­ся субфебрильная или фебрильная температура тела. У некоторых больных, особенно пожилых, возможно развитие анемической прекомы и комы. У боль­ных с поражением сердца высока вероятность острой левожелудочковой недо­статочности.
При осмотре: резкая бледность кожи и видимых слизистых оболочек. Об­разование из НЬ разрушающихся эритроцитов большого количества непрямо­го билирубина ведет к развитию желтухи. У 2/3 больных выявляется увеличе­ние селезенки и более чем у половины больных - печени.
При АИГА, обусловленной образованием АТ класса гемолизинов (анемия с внутрисосудистой гибелью эритроцитов), больные жалуются на боли в поясничной области, повышение температуры тела, появление мочи черного цвета, а также предъявляют жалобы, связанные со снижением содержания Нb (анемический синдром). Кожа и видимые слизистые оболочки бледные. Уве­личение селезенки встречается нечасто, и размеры ее невелики.
Диагностика. Сочетание анемического синдрома, желтушности кожи и/или слизистых оболочек, а также увеличение селезенки должно заставить врача в первую очередь заподозрить АИГА с внутриклеточным механизмом разрушения эритроцитов. Такое предположение требует незамедлительного исследования периферической крови с обязательным определением количества ретикулоцитов. В крови отмечается значительное снижение содержания эритроцитов и НЬ Цветовой показатель близок к единице, СКО эритроцитов находится в пределах 80-95 фл (нормоцитоз). Содержание ретикулоцитов значительно увеличено. В тяжелых случаях возможно появление в периферической крови нормобластов
Количество лейкоцитов и тромбоцитов находится в пределах нормы. Лейкоцитарная формула не изменена. СОЭ значительно увеличена.
При исследовании мочи может быть зафиксировано появление уробилина. Кал у больных с АИГА с внутриклеточным механизмом разрушения эритроци­тов приобретает более темную, по сравнению с обычной, окраску.
Для верификации диагноза АИГА с внутриклеточным механизмом разрушения эритроцитов используют тест, определяющий наличие АТ на поверхности эритроцитов - положительная проба Кумбса (проба Кумбса: антиглобулиновую сыворотку кролика, полученную путем его сенсибилизации γ-глобулином человека, добавляют к исследуемым эритроцитам. Сыворотка не вызывает агглютинацию нормальных отмытых эритроцитов, но при присоединении антиглобулиновой сыворотки к эритроцитам, содержащим на своей поверхности неполные АТ, белковые молекулы укрупняются и эритроциты агглютиниру­ют). Более чувствительная проба - реакции агрегатогемагглютинации.
При появлении у больного мочи черного цвета, боли в поясничной области и анемических жалоб необходимо предположить наличие АИГА с внутрисосудистым вариантом разрушения эритроцитов. Это предположение усиливается при выявлении нормохромной (нормоцитарной) анемии с увеличением коли­чества ретикулоцитов.
При исследовании мочи реакция Грегерсена резко положительна, а при исследовании мочевого осадка отмечается увеличение количества клеток эпите­лия почечных канальцев с включениями гемосидерина.
Патоморфология костного мозга: гиперплазия красного ростка кроветворения различной выраженности. При тяжелых гемолитических кри­зах костный мозг способен увеличивать продукцию эритроцитов в 6-8 раз.
Дифференциальная диагностика. АИГА с внутриклеточным механизмом разрушения эритроцитов необходимо дифференцировать от других анемичес­ких состояний, сопровождающихся увеличением количества ретикулоцитов: постгеморрагической анемией; ЖДА на фоне терапии препаратами железа; В12 ДА на фоне терапии витамином В12; ФДА на фоне терапии фолиевой кислотой. Для разграничения этих состояний большое значение имеет внимательное изучение анамнеза и анализ имеющихся документальных данных о течении заболевания. Важным подспорьем является проба Кумбса. АИГА с внутрисосудистым разрушением эритроцитов необходимо дифференцировать от ПНГ (отрицательные сахарозная проба и проба Хема при АИГА и положительные - при ПНГ).
Лечение. АИГА требует незамедлительного лечения. Препараты пер­вой линии – ГКС - преднизолон внутрь в дозе 1 мг/кг массы тела в сутки.
Признаками эффективности лечения являются прекращение падение Нb, нормализация температуры тела, улучшение самочувствия больного. Гемогло­бин начинает повышаться на 3-4-й день от начала лечения. После нормализа­ции показателей периферической крови дозу преднизолона начинают медлен­но снижать до полной отмены.
Если в силу каких-либо обстоятельств больной не может получать ГКС перорально, то при парентеральном введении их дозу необходимо увеличить. Если преднизолон вводят в/м, его доза должна быть увеличена в два раза, а при в/в введении - в три раза по сравнению с дозой, получаемой перорально. Следу­ет также учитывать, что при парентеральном введении преднизолон действует кратковременно.
Если в установленные сроки эффекта от проводимой терапии не наблюда­ется или результаты терапии неудовлетворительные, то дозу преднизолона уве­личивают в два раза — 2 мг/кг-сут. При достижении эффекта дозу преднизоло­на снижают до полной ее отмены.
Использование ГКС-терапии позволяет получить стойкий эффект у поло­вины больных. У остальных лечение преднизолоном дает временный эффект; снижение дозы или полная отмена препарата приводит к развитию рецидива заболевания. Такие больные нуждаются в постоянном приеме поддерживаю­щей дозы преднизолона или проведении повторных курсов терапии.
Мероприятия второй линии терапии включаются при отсутствии стой­кого эффекта от применения ГКС. Осуществляется лечебная спленэктомия. При АИГА с внутрисосудистой гибелью эритроцитов эффект от спленэктомии мень­ше и может быть отсроченным. Терапевтическое действие в этом случае связа­но с выключением селезенки из процесса синтеза АТ.
Терапия третьей линии. В случае неэффективности спленэктомии назначаются иммунодепрессанты. В последние годы получен хороший эффект при лечении АИГА циклоспорином А (сандиммун). Доза препарата, назначае­мого обычно внутрь, подбирается методом мониторирования его концентра­ции в плазме крови. Применение циклоспорина А позволяет получать длитель­ные и стойкие ремиссии заболевания. До появления в арсенале средств иммуносупрессивной терапии циклоспорина А в качестве основных препаратов использовали имуран (азатиоприн) и 6-меркаптопурин.
Прогноз. При адекватной терапевтической тактике ведения прогноз у боль­ных с АИГА благоприятный.
Профилактика. Эффективной профилактики АИГА не существует.
 
ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ НОЧНАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ
 
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) (болезнь Маркиафавы- Микели) - редко встречающееся приобретенное заболевание, характеризую­щееся хронической гемолитической анемией, перемежающейся или постоянной гемоглобинурией и гемосидеринурией, явлениями тромбоза и цитопенией периферической крови.
ПНГ - клональное заболевание костного мозга, возникающее в результате мутации стволовой клетки крови. Следствием мутации является появление кло­на аномальных гемопоэтических клеток с дефектом цитоплазматической мембра­ны, делающим их повышенно чувствительными к комплементу в кислой среде.
Эпидемиология. За 1 год выявляется 2 новых случая ПНГ на 1 млн чело­век. Несколько чаще болеют лица 20-40 лет, вне зависимости от пола.
Этиология ПНГ изучена недостаточно. Доказанная клональность заболе­вания позволяет говорить о роли этиологических факторов, способных выз­вать мутацию стволовой клетки крови.
Патогенез. Следствием мутации стволовой клетки крови является разви­тие в костном мозге патологического клона клеток, дающего начало аномаль­ным эритроцитам, гранулоцитам и тромбоцитам.
На генетическом уровне причина развития ПНГ заключается в точечной мутации гена РIG, связанного с активной Х-хромосомой. Эта мутация приводит к нарушению синтеза гликозилфосфатидилинозитолового якоря (ГФИ-якорь), отвечающего за прикрепление к клеточной мембране ряда мембранных протеинов.
Следствием мутации стволовой клетки крови является приобретение ее потомками особой чувствительности к комплементу из-за перестройки струк­туры их цитоплазматической мембраны. Являясь клональным заболеванием, ПНГ может трансформироваться в ОНеЛЛ (наиболее часто в острый эритробластный лейкоз) и МДС. У 25% больных с ПНГ развивается АА.
Клиническая картина. В большинстве случаев заболевание проявляется симптомами анемии: слабость, повышенная утомляемость, одышка, сердцебие­ние, головокружение. Гемолитические кризы могут провоцироваться инфекци­ей, тяжелой физической нагрузкой, хирургическими вмешательствами, менст­руацией, приемом лекарств. При классической форме заболевания гемолитичес­кий криз обычно развивается в ночные часы, когда имеется некоторый сдвиг рН крови в кислую сторону. В этом случае после пробуждения появляется моча чер­ного цвета. Гемоглобинурия рассматривается обычно как характерный признак, тем не менее, она не является обязательной. Более постоянный симптом - гемосидеринурия. Гемолиз может сопровождаться болями в поясничной, надчревной областях, в костях и мышцах, тошнотой и рвотой, лихорадкой.
При осмотре: бледность, желтушность, бронзовая окраска кожи и спленомегалия. Гемолитические кризы сменяются относительно спокойным состоянием, при котором степень гемолиза и выраженность клинических проявлении умень­шаются. Больные склонны к тромбозам, приводящим к смерти (тромбозы сосу­дов головного мозга, венечных сосудов сердца, крупных сосудов брюшной по­лости и печени). Окклюзия клубочков почек является причиной ОПН. Избыточ­ное накопление железа в почках (гемосидероз) может служить причиной ХПН. Диагностика.
Первичное представление о ПНГ складывается при выявле­нии клинических и лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза:
- нормохромная анемия;
- увеличение количества ретикулоцитов;
- появление черной мочи (гемоглобинурия);
- обнаружение гемосидерина в моче;
- боли в поясничной и надчревной области.
Подозрение на ПНГ усиливается при сочетании всех вышеперечисленных признаков с изменениями гемограммы: выявляются нормохромная анемия, лейкопения и тромбоцитопения. Имеет место дефицит железа, фолиевой кис­лоты из-за ограниченного поступления фолатов с пищей. Выявление повтор­ных тромбозов также помогает в постановке диагноза.
Отсутствие признаков внутрисосудистого гемолиза (например, в межкризовом периоде) затрудняет диагностику ПНГ. В такой ситуации заподозрить существование заболевания возможно только при тщательном анализе анамнестических данных.
Для подтверждения или исключения ПНГ необходимо выполнить пробу Хема и/или сахарозную пробу. Указанные тесты позволяют выявить повышен­ную чувствительность эритроцитов к комплементу в кислой среде, даже в пе­риод отсутствия клинических проявлений внутрисосудистого гемолиза. Поло­жительный результат, полученный при выполнении любого из указанных тес­тов, является необходимым и достаточным условием для констатации ПНГ. Отрицательные результаты обоих тестов исключают диагноз ПНГ.
Относительно недавно для верификации диагноза ПНГ стали применять метод проточной цитофлюориметрии, основанный на определении сниженной экспрессии СВ-55 и СВ-59 на эритроцитах, СВ-14 на моноцитах, СВ-16 на гранулоцитах и СВ-58 на лимфоцитах. По некоторым данным, этот метод по своей надежности не уступает рассмотренным выше пробам.
Патоморфология костного мозга: умеренная гиперплазия эритроидного ростка кроветворения. Количество гранулоцитарных предшествен­ников и мегалоцитов снижено. В ряде случаев могут выявляться поля выра­женной гипоплазии, представленные отечной стромой и жировыми клетками.
Дифференциальная диагностика. При выявлении признаков внутрисосудистого гемолиза диагностика несложна, поскольку круг болезней с внутрисосудистым гемолизом ограничен. Трудности в этой группе могут встретиться только при разграничении ПНГ и АИГА с тепловыми гемолизинами. Оба забо­левания очень схожи по клинической картине, но при ПНГ часто снижено количество лейкоцитов и(или) тромбоцитов. Окончательно разрешают сомнения иммунологические методы обнаружения АТ класса гемолизинов в сыворотке крови больного и(или) фиксированных на поверхности эритроцитов антиэритроцитарных АТ. Во всех случаях выявления внутрисосудистого гемолиза пред­ставляется целесообразным включать в число первоочередных тестов сахароз­ную пробу и(или) пробу Хема.
При выявлении цитопении и отсутствии клинико-лабораторных призна­ков внутрисосудистого гемолиза возникает необходимость в дифференциаль­ной диагностике с заболеваниями, сопровождающимися трицитопенией в периферической крови. Выполнение цитологического исследования костного мозга позволит незначительно сузить круг дифференциально-диагностическо­го поиска.
Лечение. Патогенетическим методом лечения ПНГ является транспланта­ция костного мозга от гистосовместимого донора. Если подобрать донора для миелотрансплантации невозможно, то проводится симптоматическая терапия, направленная на купирование возникающих осложнений, и заместительная терапия отмытыми эритроцитами или размороженными отмытыми эритроци­тами. Использование преднизолона или других ГКС и(или) иммунодепрессан-тов не дает эффекта в связи с отсутствием точки приложения для действия данных препаратов.
Прогноз. Продолжительность жизни больных составляет в среднем 4 года. Описаны случаи длительных спонтанных ремиссий.
Профилактика. Эффективной профилактики ПНГ не существует. Для профилактики и лечения тромбозов назначается гепарин. Применяют также реополиглюкин для улучшения реологии.
 
Комментарии (0)
Добавить комментарий
Прокомментировать
-->