Миеломная болезнь: Классификация, этиология, патогенез, клиника (симптомы), диагностика, лечение, профилактика
28.10.2018 8754 0 Adm

Миеломная болезнь: Классификация, этиология, патогенез, клиника (симптомы), диагностика, лечение, профилактика

Миеломная болезнь: Классификация, этиология, патогенез, клиника (симптомы), диагностика, лечение, профилактика
МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ (МБ)
Миеломная болезнь (множественная миелома, генерализованная плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Каллера) - парапротеинемический гемобластоз, характеризующийся злокачественной опухолевой пролиферацией плазматических клеток одного клона с гиперпродук­цией моноклонального иммуноглобулина или свободных моноклональных легких цепей иммуноглобулинов.
Рассматриваемое заболевание является, очевидно, следствием патологической мутации В-лимфоцитов. В основе процесса лежит диффузное или очаговое разрастание патологических плазматических клеток, продуцирующих парапротеины. Пролиферация плазматических клеток в костном мозге приводит в большинстве случаев к разрушению костного вещества, так как миеломные клетки продуцируют остеокластирующий фактор. Деструкции, в первую очередь, подвергаются плоские кости, позвонки, проксимальные отделы трубчатых костей. Поражение плоских костей проявляется овальными или круглыми дефектами костной ткани, соответствующие форме опухолевых узлов, без реактивных изменений миеломные дефекты не замещаются новообразованным костным веществом.
 
Этиология
Специфические этиологические факторы миеломной болезни не­известны. Установлено определенное значение ионизирующей радиа­ции в развитии заболевания, что подтверждается повышением через 20 лет частоты заболевания среди японцев, подвергшихся атомной бомбардировке. Существуют доказательства генетической предраспо­ложенности к развитию миеломной болезни. Большую роль играют также цитогенетические нарушения. Описана мутация супрессорных генов р53 и Rb-1. He исключается роль в развитии заболевания хронической антигенной стимуляции В-лимфоцитов и их трансформации в плазматические клетки с последую­щей продукцией парапротеинов. Имеются указания на возможную роль в развитии миеломной болезни длительных контактов с нефтепродук­тами, бензолом, асбестом. Необходимо также подчеркнуть большое значение недостаточной активности Т-лимфоцитов-супрессоров, что способствует неограниченной пролиферации  В-клеток.
Патогенез
При миеломной болезни происходит опухолевая трансформация на уровне В-лимфоцитов-клеток памяти или плазмобластов, сохра­няющих способность созревать и дифференцироваться в плазматичес­кие клетки. Формируется клон плазматических клеток, продуцирую­щих однородные по иммунологическим признакам иммуноглобулины (парапротеины), принадлежащие к классам IgG, IgA, IgD, IgM, IgE. Существуют также формы миеломной болезни, при которых опухо­левые клетки синтезируют только свободные легкие или тяжелые цепи. Свободные легкие цепи обнаруживаются в моче в виде белка Бенс-Джонса. В последние годы установлена большая роль цитокинов в про­лиферации миеломных клеток.
Плазматические клетки синтезируют наряду с иммуноглобулина­ми также остеокластактивирующий фактор (интерлейкин-1-β), интер­ферон, фактор некроза опухоли, интерлейкин-5. В настоящее время большое внимание уделяется цитокину интерлейкину-6, который про­дуцируется фибробластами, макрофагами и остеобластами, является фактором роста плазматических (миеломных) клеток и тормозит их апоптоз, чему способствует также мутация генов р53 и Rb-1. В сыворотке крови больных миеломной болезнью содержание интерлейкина-6 в крови повышено, и это обусловлено гиперфункцией стромальных клеток костного мозга и гиперсекрецией ими этого цитокина.
Доказано также, что гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулиру-ющий фактор и интерлейкин-3 усиливают стимулирующее вли­яние интерлейкина-6 на миеломноклеточную пролиферацию, а α-ин­терферон в высоких дозах ее ингибируют.
Можно выделить две патогенетических стадии заболевания: хрони­ческую (развернутую) и острую (терминальную). В хронической стадии патоморфологический субстрат опухоли представлен однородными опу­холевыми миеломными клетками с умеренной или даже низкой пролиферативной активностью, при этом миелодепрессия и симптомы интоксикации выражены умеренно, опухоль практически не выходит за пределы костного мозга и кортикального слоя кости. В дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания происходят онкогенные мута­ции в опухолевом клоне, формируются субклоны злокачественных клеток с высокой способностью к пролиферации, нарушается апоптоз опухо­левых клеток, развивается терминальная стадия болезни. В этой стадии опухоль выходит за пределы костного мозга, метастазирует во внутренние органы, развиваются тяжелая миелодепрессия, выраженная интоксика­ция. В терминальной стадии может измениться морфологический суб­страт опухоли и произойти трансформация в лимфосаркому.
Патологическая пролиферация плазматических клеток обусловли­вает следующие важнейшие патофизиологические сдвиги при миеломной болезни:
  - деструкцию костей и поражение костного мозга, нарушение кро­ветворения (анемию, лейкопению, тромбоцитопению);
  - иммунный дефицит и повышенную предрасположенность к инфекционно-воспалительным процессам в связи с подавлением нор­мальной функции иммунной системы продуктами жизнедеятель­ности миеломных клеток;
  - развитие манифестных клинических проявлений, связанных с сек­рецией парапротеинов - синдрома повышенной вязкости крови, криоглобулинемии, амилоидоза, нарушений гемостаза, миеломной нефропатии.
Патологическая анатомия
Опухоль (плазмоцитома) локализуется в костях таза, позвоночника, ребрах и вызывает развитие остеолиза и остеопороза. Характерно тяжелое поражение почек (атрофия канальцев, интерстициальный фиброз, обра­зование цилиндров в почечных канальцах, у 10% больных отложение амилоида). Наблюдаются дистрофические изменения в других органах.
 
Клиническая картина, лабораторные инструментальные данные
В течении миеломной болезни выделяют бессимптомный период, развернутую клиническую и терминальную стадии.
Бессимптомный период
Развитию клинической картины миеломной болезни всегда предше­ствует бессимптомный период, который имеет различную продолжитель­ность (от 5 до 15 лет, редко - дольше). В этом периоде больные чувствуют себя удовлетворительно, остаются трудоспособными, клинических про­явлений поражения внутренних органов и костной системы нет. Однако практически всегда обнаруживаются (обычно при случайном обследова­нии) высокая СОЭ, М-компонент в сыворотке крови при электрофорезе белков и необъяснимая протеинурия. На этой стадии заболевания количе­ство плазматических клеток в костном мозге еще остается нормальным.
 
 
Развернутая клиническая стадия
Период выраженных клинических проявлений характеризуется многочисленными субъективными ощущениями и симптомами поражения костей и внутренних органов. Больные жалуются на выраженную общую слабость, снижение трудоспособности, головокружение, усталость к концу рабочего дня, снижение аппетита, похудание, частые рецидиви­рующие воспалительные заболевания дыхательной системы, боли в ко­стях. Указанные симптомы заставляют больного обратиться к врачу, и обычно на этой стадии клинико-лабораторное обследование больного позволяет поставить диагноз заболевания.
 
В клинической картине развернутой стадии заболевания можно выделить следующие синдромы:
         - синдром костной патологии;
         - поражение системы кроветворения;
         - синдром белковой патологии;
         - синдром поражения почек (миеломная нефропатия);
         - синдром висцеральной патологии;
         - синдром вторичного иммунодефицита;
         - синдром повышенной вязкости крови;
         - неврологический синдром;
         - гиперкальциемический синдром.
 
Синдром костной патологии
Поражение костей при миеломной болезни является ведущим кли­ническим синдромом и в развернутой стадии заболевания наблюдается у всех больных. Основными факторами поражения костей являются:
  - опухолевые (миеломатозные) разрастания в костях;
  - продукция опухолевыми клетками остеокластактивирующего фактора (интерлейкина-1-β), активность которого усиливают лимфотоксин, фактор некроза опухоли-β, интерлейкин-6.
  Указанные факторы вызывают лизис костной ткани. В первую очередь деструкции подвергаются плоские кости (череп, таз, грудина, ребра) и позвоночник, реже - трубчатые кости (преимущественно эпифизы).
И.А.Кассирский и Г.А.Алексеев (1970) подчеркивают, что клинические проявления поражения костей при миеломной болезни вклю­чают классическую триаду симптомов - боли, опухоли, переломы.
Боли в костях (оссалгии) являются важнейшим клиническим призна­ком миеломной болезни и наблюдаются у 80-90% больных. Вначале боли в костях неинтенсивные, непостоянные, чаще всего локализуются в обла­сти пораженных позвонков в пояснично-крестцовой области, в грудной клетке, быстро стихают при соблюдении постельного режима (в отличие от болей при метастазах рака в кости). Однако по мере прогрессирования заболевания боли в костях становятся более интенсивными, мучительны­ми, резко усиливаются при движениях, поворотах, наклонах туловища. У некоторых больных могут появляться боли в крупных суставах рук и ног, многим ошибочно ставится диагноз ревматоидного артрита.
Внезапное появление острых болей может быть признаком перело­мов костей, которым подвержены больные миеломной болезнью. Пе­реломы легко возникают под влиянием даже небольшого физического воздействия, неловкого движения, надавливания на кости.
При осмотре больных нередко можно увидеть, особенно в позднем периоде заболевания, опухолевидные деформации костей, главным образом, черепа, ребер, грудины, позвонков и реже - эпифизов длин­ных трубчатых костей
Часто у больных при внешнем осмотре деформации костей нет, но определяется выраженная болезненность костей при их перкуссии. Характерными признаками являются уменьшение роста больного в связи с уплощением тел и компрессионными переломами позвон­ков, а также компрессионная параплегия. Нередко опухолевые разрастания видны при осмотре, хорошо пальпируются в области ко­стей черепа, ребер и других плоских костей.
Чрезвычайно характерные признаки поражения костей выявля­ются при рентгенологическом исследовании. На рентгенограммах по­раженных костей соответственно расположению опухоли определя­ются дефекты (очаги деструкции) округлой формы различного диаметра (от нескольких миллиметров до 2-5 см и больше). Особенно демонстративны очаги деструкции на рентгенограммах черепа («ды­рявый череп», «симптом пробойника»). В связи с небольшой толщи­ной костных пластинок черепа происходит быстрое их разрушение опухолью, прорастающей из губчатого вещества. Поэтому при подо­зрении на миеломную болезнь необходимо в первую очередь делать рентгенографию костей черепа. Очаги деструкции и остеолизиса вы­являются и в других плоских костях - лопатках, ребрах, тазовых костях. Довольно часто определяется множество мелких остеолитических очагов, что напоминает «пчелиные соты». Хорошо видны оча­ги деструкции также в эпифизах трубчатых костей. Деструктивный процесс в костях осложняется переломами, что хорошо выявляется на рентгенограммах. В 2% случаев солитарные миеломы рентгеноло­гически сходны с кистами.
Деструктивно-остеопоротический процесс в позвонках приво­дит к их уплощению, изменению формы (клиновидная, чечевицеподобная, «рыбьи» позвонки), компрессионным переломам. При тяжелом поражении позвонков возможно полное исчезновение их контуров.
У многих больных поражение костей проявляется не отдельными очагами деструкции (остеолизиса), а диффузным остеопорозом, ко­торый часто осложняется развитием переломов.
В некоторых случаях, особенно на ранних этапах развития миеломной болезни, рентгенологические признаки поражения костей могут отсутствовать (рентгенонегативные формы заболевания), однако в этой ситуации выявить деструкцию и истончение трабекул помогает мик­рорадиографическое исследование.
Рентгенологические признаки поражения костей (очаги деструк­ции, остеопороз) вследствие миеломной болезни следует диффе­ренцировать с поражением костей при метастазах рака щитовидной железы, предстательной железы, молочной железы, гипернефроидного рака и других злокачественных опухолей, а также с систем­ным остеопорозом другой этиологии, в частности, сенильным.
 
Поражение системы кроветворения
Система кроветворения поражается при миеломной болезни с на­чала заболевания, однако на ранних стадиях может не быть ярких клинических проявлений. По мере прогрессирования заболевания раз­вивается анемия. Иногда анемия является начальным и доминирую­щим клиническим симптомом. Анемия обусловлена сокращением красного кроветворного ростка за счет выраженной плазмоклеточной (миеломной) пролиферации, а также токсическим влиянием про­дуктов азотного обмена при миеломной нефропатии с развитием ХПН. Большое значение в развитии анемии имеет также снижение про­дукции эритропоэтина под влиянием цитокинов ИЛ-1 и фактора некроза опухоли-β.
Анемия проявляется выраженной бледностью кожи и видимых слизистых оболочек, одышкой при нагрузке. Анемия обычно нормохромно-нормоцитарного характера, количество ретикулоцитов нор­мальное или пониженное. В мазках периферической крови иногда удается видеть образование «монетных столбиков» из эритроцитов, это затрудняет их подсчет. Количество тромбоцитов и лейкоцитов, как правило, нормальное. При далеко зашедших формах миеломной болезни отмечаются нейтропения и даже тромбоцитопения (вытес­нение соответствующих кроветворных ростков опухолевой тканью). Таким образом, при миеломной болезни может иметь место синд­ром панцитопении. В периферической крови обнаруживаются плазматические клетки. Классическим признаком миеломной болезни является стойкое увеличение СОЭ.
Исследование стерналъного костномозгового пунктата
Исследова­ние миелограммы является важнейшим методом диагностики мие­ломной болезни. В стернальном пунктате отмечается пролиферация плазматических (миеломных) клеток, их количество превышает 15%. Плазматические клетки характеризуются полиморфизмом и различ­ной степенью зрелости, в миелограмме можно видеть плазмобласты, проплазмоциты, зрелые плазматические клетки. Прогноз миеломной болезни зависит не только от количества плазматических клеток, т.е. степени пролиферации опухолевого клона, но и от степени зрелости опухолевых клеток. Чем моложе клетки, составляющие патоморфологический субстрат опухоли, тем хуже прогноз.
Согласно данным И. А. Кассирского (1970), наиболее характерны для миеломной болезни атипичные клетки типа плазмобластов - круп­ные клетки с базофильной цитоплазмой и эксцентрично расположен­ным ядром, в котором содержится одна или несколько нуклеол. Встре­чаются плазмобласты с полиплоидными или множественными ядрами. Наряду с плазмобластами в костном мозге можно видеть более зрелые клетки - проплазмоциты и, как указывалось выше, выраженное уве­личение количества зрелых плазматических клеток. Типичная плазма­тическая клетка характеризуется эксцентрично расположенным пикнотическим ядром с колесовидным расположением хроматина, околоядерным просветлением и интенсивной базофильной цитоплаз­мой. Довольно часто в цитоплазме определяются вакуоли. Иногда в миеломных клетках при окраске фуксином обнаруживаются капель­ные фуксинофильные включения - тельца Рассела. В некоторых случа­ях в миеломных клетках определяются белковые кристаллы в виде па­лочек, ромбиков, прямоугольников. Предполагается, что это кристаллы белка Бенс-Джонса (легкие цепи иммуноглобулинов).
При генерализованной диффузной форме миеломной болезни плаз­мати-ческие (миеломные) клетки всегда закономерно обнаруживаются в миелограмме. При множественно-очаговой или солитарной форме миеломной болезни отсутствует диффузное поражение костного моз­га, и стернальный пунктат может оказаться нормальным. В этом слу­чае необходимо производить повторные стернальные пункции в раз­личных участках грудины, трепанобиопсию или даже исследовать резецированные пораженные участки костей (ребер, лопатки и др.). Иногда для верификации диагноза производят прицельную пункцию очагов деструкции костей.
 
Синдром белковой патологии
Этот синдром является третьим важнейшим клиническим и диаг­ностическим синдромом при миеломной болезни и обусловлен ги­пер-продукцией плазматическими (миеломными) клетками парапротеинов - патологических иммуноглобулинов или белка Бенс-Джонса (легких цепей иммуноглобулинов).
Синдром белковой патологии имеет следующие клинико-лабораторные проявления:
  - гиперпротеинемия -  содержание общего белка в крови возрастает, как правило, выше 90-100 г/л и достигает в некоторых случаях 150-180 г/л. Гиперпротеинемия обусловлена гиперглобулинемией, количество альбуминов в сыворотке крови сни­жается. Гиперпротеинемией объясняются жажда, сухость кожи и слизистых оболочек, резкое увеличение СОЭ, спонтанная агглютинация эритроцитов (образование «монетных столбиков»
в мазке крови);
  - снижение содержания в крови нормального γ-глобулина;
  - наличие М-компонента (градиента) на электрофореграмме белков сыворотки крови в виде четкой интенсивной гомогенной полосы, располагающейся в области γ-, β-, реже α2-глобулиновой фрак­ции; при миеломе Бенс-Джонса М-градиент обычно отсутствует. Для количественного определения классов секретируемого плазматическими клетками парапротеина применяют метод иммуноэлектрофореза белков сыворотки крови с использованием моно­специфических иммунных сывороток против отдельных классов и типов легких и тяжелых цепей. Иммуноэлектрофорез позволяет также определить количество нормальных иммуноглобулинов и
величину опухолевой массы. В этих же целях может применяться метод радиальной иммунодиффузии. В типичных случаях миеломной болезни обычно увеличен уровень какого-либо одного класса иммуноглобулинов и в то же время сни­жено содержание иммуноглобулинов других классов. При снижении содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов G, А, М и одновременном присутствии М-градиента в моче и отсутствии его на электрофореграмме белков сыворотки крови следует думать о миеломе Бенс-Джонса (болезни легких цепей). В зависимости от класса секретируемого парапротеина различают несколько иммунохимических вариантов миеломы. Наиболее часто встречающимися иммунохимическими вариантами являются G- (уровень моноклонального IgG обычно > 35 г/л) и А-миелома (уровень моноклонального IgA в крови обычно > 20 г/л). Именно эти варианты обусловливают типичную клиническую картину миеломной болезни. Варианты D, Ε, Μ яв­ляются редкими вариантами, имеют некоторые особенности кли­нического течения, о чем сказано ниже. У некоторых больных в крови могут определяться моноклональные криоглобулины - холодовые антитела, реципитирующие при низ­кой температуре (ниже 37°С). Клинически криоглобулинемия про­является холодовой крапивницей, акроцианозом, феноменом Рейно, трофическими изменениями конечностей;
- стойкая протеинурия, обусловленная наличием в моче патологи­ческих иммуноглобулинов или избыточной секрецией моноклональных легких цепей иммуноглобулинов (белковое тело Бенс-Джонса). Легкие цепи обнаруживаются с помощью теплового теста - моча мутнеет при подогревании до 60°С за счет белка, при дальнейшем нагревании помутнение исчезает. Тепловая проба имеет низкую чув­ствительность и позволяет определить белок Бенс-Джонса при уровне экскреции легких цепей выше 1 г/сутки. Поэтому для достоверного выявления белка Бенс-Джонса необходимо производить электро­форез белков мочи и сравнивать полученные данные с электрофореграммой белков сыворотки крови. При наличии белка Бенс-Джонса (легких цепей иммуноглобулинов) на электрофореграмме мочи появляется гомогенная полоса (М-градиент), не совпа­дающая с М-градиентом сыворотки крови. Для определения типа белка Бенс-Джонса производится иммуноэлектрофоретическое ис­следование.
Следует учесть, что легкие цепи иммуноглобулинов в небольшом количестве могут обнаруживаться в моче при туберкулезе, вторич­ном амилоидозе, системных аутоиммунных заболеваниях. Однако при названной патологии в моче присутствуют одновременно лег­кие цепи обоих типов — к и λ, в то время как при миеломной болезни - только моноклональные легкие цепи к или λ. Необходимо указать, что моноклональные легкие цепи в моче об­наруживаются не только у больных с миеломой Бенс-Джонса, но и в 50-60% случаев при G- и А-миеломе и практически у всех больных с D-миеломой. Белок Бенс-Джонса (легкие цепи имму­ноглобулинов) проникает в канальцы почек, вызывает поврежде­ние канальцевого эпителия, инфильтри-рует интерстициальную ткань почек, что приводит к их склерозированию и развитию хро­нической почечной недостаточности. Установлено, что поврежде­ние почек тяжелее и продолжительность жизни ниже при выделе­нии с мочой   λ-цепей;
- развитие амилоидоза наблюдается у 15% больных миеломной бо­лезнью. Установлено, что в основе амилоидоза лежат монокло­нальные легкие цепи иммуноглобулинов. Амилоидоз может быть локальным или системным. Амилоид откладывается в органы и ткани, богатые коллагеном (мышцы, околосуставные сумки и близлежащие мягкие ткани, кожу, сухожилия, суставы), вслед­ствие чего появляются участки уплотнения кожи и клиническая симптоматика, имитирующая картину моно- или полиартрита, артроза, периартрита. Отложением амилоида объясняются значи­тельное увеличение губ и языка (макроглоссия) и затруднения при разговоре у многих больных миеломной болезнью. Возможно развитие системного амилоидоза с поражением внут­ренних органов - миокарда (прогрессирующая сердечная недо­статочность), желудочно-кишечного тракта (диспептические расстройства, поносы, синдром мальабсорбции), легких (дыхатель­ная недостаточность вследствие диффузных интерстициальных из­менений), почек, роговицы (слепота). Наряду с этим амилоид­ное поражение печени и селезенки встречается редко. Диагности­ка амилоидоза трудна. Следует учитывать вышеизложенную сим­птоматику. Однако для верификации диагноза необходимо про­изводить биопсию кожи, слизистых оболочек, мышц с последу­ющим окрашиванием биоптатов на амилоид.
Поражение почек при миеломной болезни (миеломная нефропатия) наблюдается у 70-80% больных и является одним из важнейших прогностических факторов. Основными механизмами поражения по­чек являются:
  - избыточная экскреция легких цепей иммуноглобулинов, преци­питация их при рН мочи 4,5-6,0, что приводит к повреждению канальцев почек. В связи с малыми размерами легких цепей они легко фильтруются клубочками почек, поступают в большом ко­личестве в канальцы, реабсорбируются в них, поступают в интерстициальную ткань с последующим развитием в ней интерстициального склероза. Большое количество белка в моче приводит к образованию цилиндров, блокирующих просвет многих каналь­цев. В связи с избытком белка происходит также его накопление в гломерулярных и тубулярных мембранах с повреждением и некро­зом стенок канальцев. В норме небольшое количество легких цепей фильтруется клубочками, полностью реабсорбируется в канальцах и расщепляется;
  - инфильтрация почек миеломными клетками;
  - отложение кристаллов кальция в интерстиции почек при наличии гиперкальциемии, возникающей в связи с поражением костей;
  - отложение параамилоида в почках (у 10% больных миеломной болезнью).
В развитии миеломной нефропатии выделяют три стадии.
В I стадии (доклинической) изменений клубочков и почечного интерстиция еще нет, но имеются явления белковой дистрофии эпи­телия почечных канальцев.
Во II стадии имеются выраженная белковая дистрофия и умерен­ная атрофия части канальцев; изменения клубочков минимальные; в моче определяются белок, лейкоциты, эритроциты, цилиндры.
В III стадии большинство почечных канальцев блокировано бел­ковыми цилиндрами, эпителий канальцев атрофирован, имеется выраженный склероз интерстиция почек, значительно уменьшено количество клубочков, отмечается отложение кристаллов кальция в интерстициальной ткани. Клиническая картина в этой стадии характеризуется симптоматикой прогрессирующей почечной недоста­точности.
Таким образом, для миелоидной нефропатии характерно преж­де всего поражение канальцев почек, клубочки в процесс вовлека­ются позже и поражение их по сравнению с канальцами менее вы­ражено. При развитии амилоидоза поражение клубочков выражено более значительно.
Клиническая картина миеломной нефропатии характеризуется тремя основными синдромами: протеинурией, патологией мочево­го осадка и хронической почечной недостаточностью. Самым пер­вым проявлением миеломной нефропатии является протеинурия. Продолжительное время она остается изолированной. Степень выраженности ее различная и может колебаться от 1 г/сутки до 15 г/ сутки и даже более. Основную массу белков мочи составляют легкие цепи иммуноглобулинов (белок Бенс-Джонса), которые выявляют­ся с помощью тепловой пробы, электрофореза и иммуноэлектро-фореза белков мочи. В то же время в моче, как правило, мало аль­бумина, так как функция клубочков долгое время остается ненарушенной, и почти весь белок мочи представлен легкими це­пями иммуноглобулинов. Несмотря на значительную потерю белка с мочой, нефротический синдром не развивается.
Ранним проявлением поражения канальцев почек является синд­ром де Тони-Дебре-Фанкони. Он обусловлен нарушением реабсорбции в канальцах почек и характеризуется полиурией, глюкозурией, аминоацидурией, фосфатурией, нарушением способности почек подкис­лять и концентрировать мочу (плотность мочи остается низкой, реак­ция мочи обычно щелочная).
Патология мочевого осадка при миеломной нефропатии не явля­ется специфической и характеризуется цилиндрурией (гиалиновые, зернистые, реже - эпителиальные цилиндры). Микрогематурия на­блюдается сравнительно редко и преимущественно у больных с ге­моррагическим синдромом. Выраженная лейкоцитурия появляется при присоединении инфекции мочевыводящих путей.
По мере прогрессирования поражения почек развивается хроничес­кая почечная недостаточность. В ряде случаев течение миеломной нефропатии может осложнить­ся развитием острой почечной недостаточности (ΟΠΗ). Развитию ΟΠΗ способствуют дегидратация (в этих условиях сильнее проявляется нефротоксическое влияние белка Бенс-Джонса), внутривенное введение рентгеноконтрастных веществ. У некоторых больных миеломная нефропатия может сразу проявиться развитием острой анурии вслед­ствие массивного выпадения белковых цилиндров в канальцах и бло­кадой большинства нефронов.
Необходимо обратить внимание на следующие клинические осо­бенности миеломной нефропатии, облегчающие ее диагностику:
  - миеломная нефропатия практически никогда не сопровождается развитием нефротического синдрома, несмотря на значительную протеинурию, т.е. для миеломной нефропатии не характерны оте­ки, асцит, гидроторакс,  гиперхолестеринемия;
  - содержание общего белка в сыворотке крови высокое, альбуми­на - нормальное, несмотря на выраженную протеинурию;поражение почек не сопровождается развитием артериальной гипертензии;
  - тяжелая ангиоретинопатия при миеломной нефропатии обычно не развивается. В редких случаях при офтальмоскопии выявляются неравномерное расширение вен, гиперемия, кровоизлияния, бел­ковые преципитаты на глазном дне.
 
Синдром висцеральной патологии
Выраженное поражение многих внутренних органов наблюдается при генерализации патологического процесса и развитии в них опухолевой плазмоклеточной инфильтрации. Наиболее частыми локализациями экстрамедуллярных поражений при миеломной болезни являются пе­чень, селезенка, реже - плевральные оболочки, желудочно-кишеч­ный тракт.
Гепатомегалия наблюдается у 15-18% больных, пункция печени выявляет плазмоклеточную инфильтрацию.
Увеличение селезенки небольшой степени отмечается у 10-15% больных.
Редко при миеломной болезни наблюдается вовлечение в патоло­гический процесс плевральных листков, при этом развивается одно- или двусторонний геморрагический выпот. Цитологическое исследо­вание плевральной жидкости выявляет наличие в ней плазматических клеток различной степени зрелости, кроме того, в плевральном вы­поте можно обнаружить миеломные парапротеины и белок Бенс-Джонса методом электрофореза или иммуноэлектрофореза белков.
Поражение желудочно-кишечного тракта вследствие плазмоклеточ­ной инфильтрации - довольно редкое явление. Основные его симп­томы - анорексия, тошнота, упорные поносы, чрезвычайно редко выявляются язвы желудка или 12-перстной кишки. Необходимо отме­тить, что сходная симптоматика наблюдается и при выраженной хро­нической почечной недостаточности вследствие миеломной нефропа­тии. Возможно развитие специфической плазмоклеточной инфильтрации легких, миокарда.
По результатам патолого-анатомических исследований плазмоклеточная инфильтрация наблюдается практически во всех внутренних органах, но редко проявляется клинически.
 
 
Синдром вторичного иммунодефицита
Вторичный иммунодефицит при миеломной болезни развивается вследствие резкого уменьшения продукции нормальных иммуногло­булинов, чему способствует высокая активность трансформирующего ростового фактора β.
Синдром недостаточности антител проявляется частыми инфек­ционными бактериальными осложнениями со стороны легких и брон­хов (частые, рецидивирующие бронхиты, пневмонии), мочевыводящих путей (циститы, пиелонефриты). В развитии этих осложнений определенную роль играет нарушение фагоцитарной функции нейтрофилов. Довольно часто больные миеломной болезнью болеют острыми респираторными вирусными заболеваниями верхних дыха­тельных путей, опоясывающим герпесом.
 
Синдром повышенной вязкости крови
Синдром повышенной вязкости крови наблюдается у 10% боль­ных и представляет собой нарушение микроциркуляции вследствие высокой гиперпротеинемии. Чаще всего наблюдается при IgA-парапротеинемии. Основные проявления гипервискозного синдрома: не­врологические симптомы (головная боль, головокружение, пошаты­вание при ходьбе, ощущение онемения и слабости в руках и ногах); нарушение зрения (снижение остроты зрения, мелькание мушек и пятен перед глазами, выявление при офтальмоскопии расширения вен); нарушение периферического кровотока в руках и ногах с трофи­ческими изменениями кожи вплоть до акрогангрены в наиболее тяже­лых случаях; геморрагический синдром. Следует подчеркнуть, что ге­моррагический синдром при миеломной болезни - сравнительное редкое и маловыраженное проявление заболевания в отличие от бо­лезни Вальденстрема. Он обусловлен не только высокой вязкостью крови, но и тем, что парапротеины как бы «окутывают» тромбоциты и нарушают их функциональную активность, в первую очередь агре­гацию. Кроме того, парапротеины снижают активность факторов свер­тывания крови. Геморрагический синдром проявляется кровоточивос­тью слизистых оболочек, кожными геморрагиями, иногда - носовыми кровотечениями.
 
Неврологический синдром
Поражение нервной системы у больных миеломной болезнью обус­ловлено плазмоклеточной инфильтрацией твердой мозговой оболочки, наличием экстрадуральных миелом, изменениями костей черепа и по­звонков, компрессией нервных стволов миеломными разрастаниями.
Наиболее часто поражение нервной системы проявляется перифе­рической нейропатией и выражается в мышечной слабости, сниже­нии тактильной и болевой чувствительности, парестезиях, снижении сухожильных рефлексов. Поражение тел позвонков может приводить к развитию синдрома сдавления корешков с расстройством чувствитель­ности по корешковому типу, появлению выраженных болей, а в тя­желых случаях - параплегии. У некоторых больных наблюдается сим­птоматика поражения черепно-мозговых нервов.
 
Гиперкалъциемический синдром
Повышение содержания кальция в крови регистрируется у 20-40% больных, чаще всего в терминальной стадии заболевания. Гиперкальциемия обусловлена вымыванием кальция из костей в связи с остеолизисом и проявляется тошнотой, рвотой, сонливостью, затемнением сознания, потерей ориентации. Кристаллы кальция также в большом количестве откладываются в интерстициальную ткань почек (нефрокальциноз), что способствует развитию хронической почечной недостаточности. Нефрокальциноз выявляется при ультразвуковом исследовании и обзорной рентгенографии почек.
 
Терминальная стадия
Терминальная стадия миеломной болезни характеризуется тяжелым клиническим течением, резким обострением всей симптоматики заболе­вания, выраженным прогрессированием хронической почечной недо­статочности вплоть до развития уремической комы, усугублением ане­мии, тяжелыми инфекционно-воспалительными процессами. В терминальной стадии заболевания быстро происходит разрушение кос­тей, миелома прорастает в окружающие мягкие ткани, внутренние орга­ны, мозговые оболочки; резко усиливаются симптомы интоксикации, появляется выраженная лихорадка, больные худеют; возможна транс­формация миеломной болезни в лимфосаркому или острый плазмобластный лейкоз. В терминальной стадии в периферической крови могут об­наруживаться плазматические клетки в большом количестве, что объясняется снижением активности на их мембране адгезивных молекул CD44, CD56, обеспечивающих физическое взаимодействие плазмати­ческих клеток со стромальными клетками костного мозга. Продукция моноклональных иммуноглобулинов нередко снижается, несмотря на уве­личение опухолевой массы.
 
Клинико-лабораторные особенности редких вариантов миеломной болезни
D-миелома
Этот вариант составляет 2-5% всех случаев миеломной болезни и раз­вивается в более молодом возрасте, преимущественно у мужчин.
Харак­терными клинико-лабораторными особенностями D-миеломы являются:
  - тяжелое течение заболевания;
  - быстрая опухолевая прогрессия заболевания и развитие плазмоклеточных инфильтратов в лимфоузлах, печени, селезенке, коже, внутренних органах, мозговых оболочках;
  - высокая  частота почечной недостаточности;
  - нормальное содержание в сыворотке крови общего белка;
  - редкое выявление в сыворотке крови М-градиента в связи с тем, что IgD имеет высокую скорость катаболизма (скорость полураспада около 3 дней);
  - нормальное СОЭ;
  - обнаружение в моче белка Бенс-Джонса;
  - неблагоприятный прогноз, средняя продолжительность жизни - 22 месяца.
Е-миелома
Чрезвычайно редкий вариант миеломной болезни, в мировой ли­тературе имеются описания лишь 20 больных с этой формой заболевания. Характерными особенностями являются быстрое прогрессирование за­болевания, развитие тяжелой анемии и трнсформация в острый плазмоклеточный лейкоз.
М-миелома
Заболевание встречается редко, описано 40 больных с этим вари­антом миеломной болезни. М-миелома характеризуется прогрессиру­ющим течением, гепатоспленомегалией, частым развитием ДВС-синдрома и частой трансформацией в острый плазмоклеточный лейкоз.
Миелома Бенс-Джонса
Болезнь легких цепей встречается у 12-20% больных миеломной болезнью. Основными характерными особенностями миеломы Бенс-Джонса являются:
  - быстрое развитие почечной недостаточности;
  - нормальное содержание общего белка и частое отсутствие М-градиента на электрофореграмме белков сыворотки крови;
  - выраженная протеинурия и присутствие М-градиента на электрофореграмме белков мочи;
  - гипогаммаглобулинемия;
  - нормальная СОЭ.
Несекретирующая  миелома
При этой форме миеломной болезни нарушается процесс секре­ции иммуноглобулинов плазматическими клетками в кровь, вслед­ствие чего уровень общего белка в сыворотке крови нормальный, а М-градиент на электрофореграмме белков отсутствует. Наряду с этим отмечается гипогаммаглобулинемия за счет снижения уровня нормаль­ных иммуноглобулинов.
Выявление патологических иммуноглобулинов (парапротеинов) в плазматических клетках производится методами иммунофлуоресценции, иммунопероксидазным методом с использованием моноспецифичес­ких антисывороток против легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов.
Солитарная   миелома
Солитарная миелома составляет 1-5% всех миелом и может быть костная и внекостная. Солитарная костная миелома проявляется опу­холевым образованием в какой-либо кости, внекостномозговые могут располагаться в любых внутренних органах и тканях, но чаще всего в носоглотке, верхних дыхательных путях, коже, желудочно-кишеч­ном тракте. При солитарной миеломе показатели периферической кро­ви остаются нормальными, отсутствует парапротеин в крови и моче, содержание иммуноглобулинов в крови нормальное, количество плазматических клеток в костном мозге не превышает 10%. При рент­генологическом исследовании пораженного участка кости солитарная миелома определяется в виде ограниченного очага поражения, похо­жего на кисту. При исследовании пунктатов из солитарных миелом обнаруживаются плазматические клетки. Других очагов костных пора­жений не обнаруживается даже при использовании таких методов ис­следования, как компьютерная томография, ядерный магнитный ре­зонанс. В настоящее время существует точка зрения, что солитарная миелома представляет собой начальную стадию генерализованной миеломы. Генерализация патологического процесса может произойти в любое время. У большинства больных с солитарной миеломой про­должительность жизни достигает 10 лет.
Солитарная миелома диагностируется с помощью исследования пунктата костной или внекостной опухоли, при исследовании доступной резекции пораженной кости (ребро, лопатка) и на основании рентгено­вских данных.
Классификация
Клинико-анатомическая классификация миеломной болезни
Клинико-анатомическая классификация миеломной болезни ос­нована на данных рентгенологического исследования скелета и мор­фологическом анализе пунктатов и трепанатов костей.
 
Различают следующие формы миеломной болезни:
  а) солитарная миелома (костная или внекостная),
   б) генерализованная (множественная) миелома:
   - множественно-опухолевая (без диффузного распространения) - 15% всех миелом;
  - диффузно-узловая - 60% всех миелом;
  - диффузная - 24% всех миелом.
 
ИММУНОХИМИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
Иммунохимическая классификация основана на определении принадлежности сывороточных и мочевых парапротеинов к определен­ным классам Ig. Иммунохимические варианты: G-миелома, А-миелома, D-миелома,   Е-миелома, М-миелома, диклоновая миелома, болезнь легких цепей, несекретирующая миелома.
 
Формы миеломной  болезни в зависимости от «агрессивности» процесса
Н.Е.Андреева (1998) на основании комплексного клинико-лабораторного обследования больных, включая определение содержания в крови креатинина, билирубина, кальция, лактатдегидрогеназы, аминотрансфераз, β2-микроглобули-на, С-реактивного протеина, митотической активности опухоли предлагает выделять:
  - «тлеющую» миеломную болезнь без признаков прогрессирования в течение многих месяцев (лет);
  - медленно прогрессирующую;
  - быстро прогрессирующую - «агрессивную», в том числе миелому, трансформировавшуюся в саркому или острый плазмобластный лейкоз.
Э.И.Подольцова  (1996), приводит следующую клиническую клас­сификацию миеломной болезни в зависимости от активности течения заболевания:
  - индолентное течение (пациенты находятся в стадии ремиссии 5 лет и более без поддерживающей химиотерапии; 5-летняя выживаемость 87,5%);
  - активное течение (пациенты, у которых в результате химиотерапии 1-й линии были достигнуты ремиссия или плато; 5-летняя выжива­емость 65%, 10-летняя - 17,5%, медиана выживаемости - 72 мес.);
               - агрессивное течение (пациенты с первичной или вторичной резистентностью к химиотерапии и носителъством HLA-B13; 5-летняя и 10-летняя выживаемость - 0%, медиана выживаемости - 24 мес.).  Кроме того, как указывалось ранее, различают периоды (фазы) в тече­нии миеломной болезни - бессимптомный, развернутый, терминальный.
 
Диагноз  миеломной болезни
Выявление остеодеструкций (остеолизиса, остеопороза) плоских костей с помощью рентгенологического метода является важным ме­тодом диагностики, однако отсутствие поражения костей еще не ис­ключает диагноз миеломной болезни.
Как указывалось выше, важнейший диагностический признак ми­еломной болезни - плазматизация костного мозга (увеличение коли­чества плазматических клеток > 15%, по некоторым данным > 10%). Величины < 10-15% могут наблюдаться при реактивной плазматизации костного мозга, что бывает при инфекционно-воспалительных заболеваниях, системных заболеваниях соединительной ткани (сис­темной красной волчанке, ревматоидном артрите и др.), аутоиммун­ном гепатите. И.А.Кассирский описал выраженную плазматизацию костного мозга при гипернефроидном раке.
При множественно очаговых формах миеломной болезни наблюдаются рассеянные очаги костной деструкции, но нет диффузного поражения костного мозга. При однократном исследовании стернального пунктата плазматизация не выявляется. В этом случае не­обходимо произвести повторные пункции в разных участках груди­ны. Кроме того, приходится делать трепанобиопсию крыла подвздошной кости, проводить пункции в местах остеолитических дефектов или костных опухолей. Если поражен доступный участок кости (ребро, лопатка), то делают ее резекцию и проводят гистоло­гическое исследование.
При невозможности выявления плазматической инфильтрации ко­стного мозга диагноз миеломной болезни, как пишет Η. Ε. Андреева (1998), высоко вероятен лишь при наличии одного или более из следу­ющих симптомов:
  - М-компонент > 30 г/л;
  - М-компонент < 30 г/л + выраженное снижение содержания нор­мальных иммуноглобулинов;
  - выделение с мочой белка Бенс-Джонса > 50 мг/л.
 
Прогноз
Прогноз при миеломной болезни остается неудовлетворительным. Продолжительность жизни зависит от стадии болезни и наличия или отсутствия почечной недостаточности. К неблагоприятным факторам прогноза при миеломной болезни относят высокий уровень                 М-компонента (градиента) в крови или моче, повышенное содержание в крови Э2-микроглобулина, гиперкальциемия, поражение кожи диффузного характера, панцитопения и почечная недостаточность.
 
Комментарии (0)
Добавить комментарий
Прокомментировать
-->